Глава 35 ГИПОФИЗ И НАДПОЧЕЧНИКИ ГИПОФИЗ НАДПОЧЕЧНИКИ Гипофиз МАКРОСКОПИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ Гипофиз, окруженный турецким седлом, покрыт диафрагмой турецкого седла, сквозь которую проходит питающая ножка. Хиазма п. opticus лежит кверху и кпереди от питающей ножки гипофиза.-Гипоталамус расположен сразу над ней. Кавернозный синус пЪ бокам граничит со стенками турецкого седла. Масса гипофиза у взрослого мужчины 500 мг, у женщины — 600 мг. Железа представлена передней (аденогипофиз) и задней (нейрогипо-физ) долями. Аденогипофиз состоит из большой дистальной части, рудиментарной промежуточной и бугровой (туберальной) частей, расположенных вокруг и вдоль питающей ножки. Нейрогипофиз представлен вдающейся в гипоталамус частью, называемой воронкой, стволом воронки, через который осуществляется иннервация питающей ножки, и нервной долькой, или отростком воронки, составляющим нижнюю часть нейрогипофиза. МИКРОСКОПИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ Анатомия сосудов Аденогипофиз имеет самый большой объемный кровоток — 0,8 мл крови в минуту на 1 г мозговой ткани (0,8 мл/(мин • г)). Верхние гипофизарные артерии (веточки внутренней сонной артерии) распадаются на капилляры и собираются в воротах органа в венозную (портальную) систему, ответственную за стимуляцию и блокирование гипоталамиче-скими гормонами. Задний гипофиз кровоснабжается из нижних гипофи-зарных артерий (веточки внутренней сонной артерии). Гормоны аденоги-пофиза выделяются внутрь синусов, состоящих из твердой мозговой оболочки и располеженных в ткани железы. Низкое давление в сосудах гипофиза делает его чувствительным к гипоксии. Аденогипофиз Описание клеток гипофиза стало возможным после изучения их секреторных функций методами иммунологии, гистологии и биохимии. Клетки, продуцирующие гормон роста (соматотропный гормон, СТГ). Расположены в боковой части поверхности аденогипофиза. СТГ отвечает за рост костей, мышц и внутренних органов. Гормон ежедневно выделяется в кровь в период сна. Соматолиберин гипоталамуса стимулирует секрецию СТГ, соматостатин ограничивает ее. Клетки, секретирующие пролактин. Также расположены в боковых отделах аденогипофиза. Гормон отвечает за рост ткани молочной железы и лактацию. Контроль гипоталамуса осуществляется через пролактин-ингибирующий фактор (дофамин) и пролактин-рилизинг^ фактор. Беременность, лактация, стресс и физические нагрузки повышают уровень гормона. Клетки, вырабатывающие адренокортикотропный гормон (АКТГ). Расположены в среднебоковых частях аденогипофиза. АКТГ способствует росту коры надпочечников, синтезу ими стеройдов, гормонов, а также меланина. Нормальная секреция стимулируется кортикотропин-рилизинг фактором гипоталамуса с учетом циркадного ритма самая высокая концентрация АКТГ отмечается в утренние часы перед пробуждением и достигает пика в момент пробуждения. Клетки, вырабатывающие тиреотропный гормон (TTF); Расположены в переднесредних отделах. ТТГ отвечает за рост щитовидной железы и синтез тиреоидных гормонов. Контроль со стороны гипоталамуса осуществляется через тиреотропный рилизинг-фактор. Трийодтиронин(Tj) и тироксин (Т4) блокируют, а охлаждение и стресс усиливают освобождение ТТГ. Клетки, вырабатывающие гонадотропные гормоны. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) обеспечивает рост и созревание фолликулов яичника или рост яичек и сперматогенез. Лютеинизирующий горйёй (ЛГ) вызывает развитие желтого тела и продукцию яичниками эстрогенов и прогестерона, а также стимулирует яички в продукции тестостерона. Гипоталамус влияет на эти клетки гипофиза через гонадотропин-рилизин фактор. Нейрогипофиз Анатомически гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) не существует. Морфологически он представлен аксонами нейронов гипоталамуса, окончаниями клеток специфической нейроглии и кровеносными сосудами. Шйроны больших размеров ответственны за выброс вазопрессина (он Обладает антидиуретическим действием) и окситоцина (отвечает за сокращение матки). РЕГУЛЯЦИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ ОСИ Осуществляется.путем мелко- и крупноклеточной систем нейронов. Мелкоклеточная система представлена небольшими по размеру нейронами происходящими из групп клеток, продуцирующих гормоны гипоталамуса и гипофиза, и заканчивающимися на медиальной возвышенности, где гормоны поступают в кровь. Крупноклеточная система представлена большими нейронами, содержащими окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ), которые заканчиваются в задней доле, где гормоны хранятся и по мере необходимости поступают в кровь. АДГ регулирует через осморецепторы гипоталамуса и барорецепторы кровеносных сосудов. ДИАГНОСТИКА Осмотр нейроэндокринных больных Аденогипофиз. Пациенты с жалобами и объективными симптомами изолированного или множественного дефицита гормонов, гиперпролактинемией, гипертиреозом, несахарным диабетом, патологией гипоталамуса или каким-либо неблагополучием гипофиза. Дефицит ТТГ. Измеряется одновременный базальный уровень ТТГ в сыворотке крови и концентрация тиреоидных гормонов. Низкие концентрации тироксина и ТТГ предполагают центральные причины болезни. Тест с тиреолиберином позволяет проводить дифференциальную диагностику между гипофизарными и гипоталамическими нарушениями. Дефицит АКТГ, Динамическое тестирование — низкая утренняя концентрация кортизола выявляется при очень тяжелом дефиците АКТГ. В случае отсутствия ответа АКТГ на тест с кортизол-рилизинг фактором также диагностируется недостаточность АКТГ. После стимуляции АКТГ измеряют концентрацию кортизола в крови. Дефицит гонадотропинов. Измеряют уровень ФСГ и ЛГ в сыворотке крови и стероидов половых желез (эстрадиола и тестостерона). Высокая концентрация ФСГ и ЛГ подразумевает первичную недостаточность гонад. Стимулирующий тест с применением гонадотропин-рилизинг фактора позволяет определить функцию половых желез. Дефицит СТГ. Уровень плазменного соматомедина С отражает суточную секрецию СТГ. Нейрогипофиз. Несахарный диабет центрального происхождения: недостаточность секреции вазопрессина (несахарный диабет внепочечного происхождения, при котором почка мало отвечает на повышение уровня вазопрессина). Диагноз ставится с помощью теста с водной нагрузкой, после которого повышается осмоляльность плазмы (>300 мОсм/кг) и снижается мочи (< 270 мОсм/кг), объем которой не уменьшается после завершения пробы. Применение вазопрессина будет корригировать патологию (при условии, что почки не поражены). Рентгенологические методы Позволяют получить информацию о турецком седле, состоянии костных образований вокруг него и его содержимом. Боковая рентгенограмма черепа выявляет расширение турецкого седла при наличии в нем опухоли. Для более детальной информации используют компьютерную томографию (КТ-обследование) со специальными окнами для получения прицельных снимков. Для детализации патологии в мягких тканях используется магнитно-резонансная томография (МРТ-обследование), которая служит методом выбора. Тонкие срезы в мощном поле при МРТ-обследовании — самые высокочувствительные методы определения локализации аденомы гипофиза до операции. КТ-обследование используется, если МРТ недоступна, (а также для получения дополнительной информации о костных образованиях и кальцификатах). ПАТОЛОГИЯ АДЕНОГИПОФИЗА Постнатальная гипоксия гипофиза Постнатальный инфаркт и некроз. В условиях гиповолемического шока из-за диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) происходит тромбоз венозных сосудов в воротах гипофиза. Гипофункция органа может быть общей или частичной, постепенной или острой. Клинические исходы: недостаточная лактация, аменорея, прогрессирующая недостаточность надпочечников и щитовидной железы. Аденомы гипофиза Доброкачественные опухоли. Могут возникать из любых перечисленных выше типов клеток гипофиза. Микроаденома (меньше 10 мм в диаметре) обнаруживается у 10-20% населения, макроаденома -(больше 10 мм) — очень редко. При необходимости опухоли классифицируют по секретируемым гормонам. Аденома нулевой клетки. Самая общая из нефункционирующих аденом. Наиболее вероятно достижение значительных размеров. Клинически проявляется симптомами смещения или сдавления окружающих тканей (головная боль, зрительные расстройства, гипофункция гипофиза). Может быть доставлен ошибочный диагноз пролактиномы из-за сдавления питающей ножки гипофиза и потери блокирующего эффекта дофамина на высвобождение пролактина. Терапия. Направлена на: 1) ослабление жалоб и симптомов присутствия отходи; 2) коррекцию эндокринной недостаточности. Для нефункционирующей опухоли показано хирургическое лечение с последующим облучением. Пролактинома. Самая общая из функционирующих аденом, одинаково часто встречающаяся у мужчин и женщин. У женщин клинически проявляется вторичной аменореей и только у половины пациенток отмечается галакторея. У мужчин снижение либидо и импотенцию приписывают возрасту, правильный диагноз ставится только при других клинических проявлениях опухоли. Лечение. Для микроаденом частым методом лечения служит хирургический. При длительном откладывании операции опухоль достигает значительных размеров, возможен инвазивный рост. Из лекарств препаратом выбора служит бромокриптин (парлодел), способствующий инволюции опухолей любых размеров, уменьшающий секрецию пролактина. Операция показана пациентам, для которых применяемая доза бромокриптина недостаточна, а увеличение ее из-за побочных эффектов невозможно. .Субтотально удаленные опухоли подвергаются облучению. Болезнь Кушинга. В 90% случаев гиперсекреция АКТГ вызвана аденомой (или диффузной гиперплазией клеток, вырабатывающих этот гормон, из-за повышенной продукции гипоталамусом кортикотропин-рили-зинг фактора). У женщин встречается в 8 раз чаще. Клинические проявления. 1) Избыток глюкокортикоидов (ГК) обусловливает ожирение центрального происхождения, лунообразное лицо, скопление жировой ткани по задней поверхности шеи и над ключицами, потерю мышечной массы в проксимальных отделах конечностей, тонкую кожу с экхимозами и стриями, катаракту, остеопороз, аменорею, сахарный диабет, у детей замедление роста, микозы в результате им-муносупрессии. 2) Избыток андрогенов проявляется гирсутизмом и акне. Диагностика. 1) Повышение концентрации кортизола в плазме с потерей циркадных (суточных) изменений. 2) Недостаточное подавление выработки кортизола при проведении теста с низкой дозой дексаметазо-на (1 мг дексаметазона в 23.00; уровень кортизола плазмы в 8.00 >40 мкг/л). 3) Повышение суточной экскреции кортизола с мочой (>100 мкг/сут). Терапия. Микроаденома может быть излечена полностью. Макроаденома часто прорастает твердую мозговую оболочку и кость, поэтому пренебрегать химиотерапией, надеясь только на операцию, не стоит. Акромегалия и гигантизм. Избыток СТГ ведет к акромегалии и гигантизму с ростом более 210 см. Мягкие ткани также претерпевают изменения: происходит огрубление черт лица, голос становится низким, появляются зоб, утолщение пяточной кости, гиперпигментация кожи, кардио- и гепатомегалия. Изменения костей включают лицевой прогнатизм (увеличение нижней челюсти и расстояния между зубами), разрастание кистей и стоп. Обменные нарушения ведут к гипертензии, сахарному диабету и кардиомиопатии. Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой. Диагностика. Используется осмотр пациента и определение уровня СТГ (в плазме более 10 нг/мл в 90% случаев говорит об акромегалии). Диагноз подтверждается подавляющим тестом с глюкозой (100 г глюкозы per os не может снизить уровень СТГ ниже 5 нг/мл в течение 60 мин). При акромегалии концентрация соматомедина С повышена. В 90% случаев при МРТ и/или КТ-обследовании диагностируется аденома. Лечение. В первую очередь направлено на уменьшение обменных нарушений. Радикальность операции определяется по уровню СТГ. Пациенты с опухолями, удаленными субтотально, проходят курс лучевой терапии. Хирургическое лечение аденомы гипофиза. Предоперационная подготовка. Адекватная терапия эндокринных отклонений необходима для минимизации возможных осложнений, так как резервы гипофиза снижены. Самое важное — поддержание уровня кортизола и гормонов . щитовидной железы. Восполнение кортизола необходимо для профилактики надпочечниковой недостаточности. Повторно установленный гипо-тиреоз требует коррекции в течение недели. В случае тяжелого несахарного диабета определяется и корригируется водно-электролитный баланс. Транссфеноидальный доступ. Такой способ хирургического лечения относится к общераспространенным при выборе тактики по отношению к гипофизарной патологии. Микроаденомы составляют более 90%. опу-холей, требующих наблюдения и контроля. В 50-85% случаев опухоли значительных размеров излечиваются только хирургическим методом., Операционная смертность меньше 1%. Осложнения включают: несахар-ный диабет (1,8-17%), послеоперационные ликворные свищи (1-4,4%), инсульт, потерю зрения, повреждение сосудов, менингиты, ринорею ликвора, параличи черепно-мозговых нервов (3,5%). Противопоказания к лечению: прорастание опухоли в окружающие ткани, расширение сонной артерии (может быть использован транскраниальный доступ) острый синусит. Послеоперационное ведение. Все пациенты получают глюкокортикойды. Регулярный осмотр невропатолога и окулиста (поля и острота зре-ния). Любое снижение или потеря зрения в послеоперационном периоде может быть результатом кровоизлияния. КТ-обследование позволяет уточнить диагноз. Суточный диурез и уровень глюкозы сыворотки позволяют контролировать несахарный диабет. Уровень кортизола, опреде-ленный до 12.00, позволяет выяснить необходимость его введения. Функция щитовидной железы определяется в течение 3-4 нед. Первичная лучевая терапия. Существует риск еще больше ухудшения предшествующей гипофункции гипофиза, повышающей частоту атеросклероза и недостаточности зрения. Этот метод следует держать в резерве для пациентов с большим операционным риском. Cтeреотаксическая радиохирургия может доказать свою надежность и стать более дефективным методом лечения аденомы гипофиза. Послеоперационная лучевая терапия используется для опухолей значительных размеров, или дорастающих в кавернозный синус. Другая патология Дифференциальный диагноз опухолей, поражающих гипофиз, включает: менингиому, краниофарингиому (для нее характерно появление на рентгенограмме черепа или при КТ-обСледовании кальцификатов внутри или над турецким седлом, первичное лечение — хирургическое, но результаты спорны), оптический хиазм или глиому гипоталамуса (в сочетании с нейрофиброматозом, но спорадические случаи более часты, чем принято считать); пренебрегать хирургическим лечением не стоит, так как оно позволяет диагностировать метастазы в турецкое седло (клинически это проявляется как прогрессирующая гипофункция гипофиза) и синдром «пустого» турецкого седла (образуется грыжа арахноидального и субарахноидального пространств супрацеллярной цистерны, через которую проходит диафрагма турецкого седла; хирургическое лечение может быть единственным или сочетаться с лучевой терапией). Травма Питающая ножка гипофиза чувствительна к нарушению целостности при переломах основания черепа. Самая большая опасность для гипофиза и гипоталамуса — повышение внутричерепного давления (ВЧД). ПАТОЛОГИЯ ЗАДНЕГО ГИПОФИЗА Несахарный диабет (идиопатическая причина у 30%, пациентов), другие случаи включают опухоли, гранулематозную патологию и травму с разрушением гипоталамуса, питающей ножки или заднего гипофиза. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона встречается у 15% госпитализированных пациентов и ведет к ухудшению выведения воды. Надпочечники Состоят из двух эндокринных зачатков, сливающихся в одну железу. Кора синтезирует и секретирует главный глюкокортикоид — кортизол, первичный минералкортикоид — альдостерон, андрогены и небольшое количество эстрогенов. Мозговое вещество синтезирует и секретирует катехоламины — адреналин, норадреналин и дофамин. ЭМБРИОЛОГИЯ Во время эмбрионального развития кора и мозговое вещество возникают отдельно. Мозговое вещество и симпатическая нервная система развиваются вместе из примитивных клеток нервного отростка. Одна группа клеток мигрирует вдоль надпочечниковой вены и затем окружается корой. Преганглионарные симпатические волокна образуют синапс с этими клетками мозгового вещества. Вторая группа формирует тельца Цуккеркандля по бокам от аорты около нижней мезентериальной артерии. Обычно эти тельца атрофируются в детстве, но часто могут быть местом локализации хромаффинных опухолей вненадпочечниковой локализации. АНАТОМИЯ Двусторонние образования, расположенные около верхнего полюса каждой почки, массой 3,5-5 г интенсивно желтого цвета. Каждый надпочечник кровоснабжается тремя главными артериями. Одна из нижней диаф-рагмальной артерии, одна из аорты, одна из почечной артерии. Правая надпочечниковая вена впадает в нижнюю полую вену, левая — в почечную. КОРА НАДПОЧЕЧНИКА Физиология Кортизол. Синтез, связывание и транспорт. Холестерин служит предшественником всех стероидов^ вырабатываемых надпочечниками. 90% кортизола циркулирует в связанном с белками состоянии. Свободный кортизол является физиологически активной формой. Период полураспада кортизола в плазме 70-120 мин. Основная масса метаболизируется в печени. Секреция. АКТГ стимулирует и синтез, и секрецию кортизола надпочечниками. К стимулам освобождения АКТГ относятся небольшие изменения ОЦК (объем циркулирующей крови) без гипотензии, повреждение тканей, гипоксия, изменение температуры тела, гипогликемия, состояние тревоги. Длительное применение кортизола блокирует продукцию АКТГ и тем самым ингибирует продукцию и секрецию кортизола, что может привести к атрофии коры. Кортизол секретируется в режиме циркадных (суточных) ритмов с пиком в 4-6 ч утра и самым низким уровнем в 20.00-24.00. Эффекты глюкокортикоидов. Гормоны вызывают гипергликемию, отрицательный азотистый баланс, липолиз. В условиях стресса за €чет катаболизма периферических тканей наиболее важные органы (головной мозг и печень) защищены. В больших дозах глюкокортикоиды блокируют почти все стадии воспалительного процесса. Эффекты гормонов на сердечно-сосудистую систему малопонятны. Бесспорно, что сосудистый коллапс возникает у пациентов с острой надпочечниковой недостаточностью. Гиперсекреция гормонов после любых повреждений важна для стабилизации гемодинамики и восполнения ОЦК. Альдостерон. Синтезируется из прогестерона в зоне, расположенной ' около почечных клубочков. Связывание с белками. 55% циркулирующего альдостерона связано с белками плазмы; свободный альдостерон физиологически активен. Обмен. Первичный метаболизм происходит в печени. Период полураспада 15 мин. Секреция. Стимуляторами являются два механизма: уменьшение ОЦК, ведущее к сохранению солей и восстановлению объема крови, и увеличение концентрации калия в сыворотке крови. Ангиотензин и АКТГ стимулируют секрецию альдостерона. Эффекты минералкортикоидов. Альдостерон — важный регулятор водно-электролитного баланса. Стимулирует канальцевую реабсорбцию натрия и секрецию ионов калия, водорода и аммония прямым воздействием на канальцы. При застойной сердечной недостаточности и циррозе печени возникает вторичный гиперальдостеронизм, ведущий к перегрузке солям^ и жидкостью. Может быть полезен спиронолактон — конкурирующий антагонист альдостерона. Синдром Кушинга Его причиной служит длительный избыток кортизола в организме, нередко ятрогенного происхождения. Возможна спонтанная вторичная патология гипоталамуса, гипофиза или надпочечников, а также эктопическая секреция АКТГ опухолью вненадпочечниковой локализации. Этиология. Хроническая гиперсекреция АКТГ (опухоль гипофиза выявляется в 90% случаев), кортикотропин-рилизинг фактора или ва-зопрессина. В 10% случаев наблюдается первичная патология надпочечников. Аденома или карцинома секретирует кортизол, независимо от контроля АКТГ. При инвазивном росте опухоли или распространении метастазов требуется подтверждение малигнизации тканей. В 15% случаев АКТГ секретируют опухоли вненадпочечниковой локализации (синдром эктопического АКТГ), например овсяноклеточный рак легкого, опухоли околоушной слюнной .железы, печени, вилочковой железы, клеток островкового аппарата поджелудочной железы, пищевода, рак мозгового вещества щитовидной железы, феохромоцитома. Узелковая диспла-зия надпочечников встречается редко. Клинические проявления. Соотношение женщин и мужчин 4:1, чаще 30-40 лет. Отмечаются ожирение туловища, лунообразное лицо, «горб буйвола» (ожирение над С71), пурпурные стрии внизу живота, туловища и бедер, гипертензия, гирсутизм, акне, периферические отеки. Поздние признаки: потеря мышечной массы, остеопороз с патологическими переломами, атеросклероз и непереносимость глюкозы, эмоциональная лабильность или психоз. Диагностические тесты. Две фазы. Тест для подтверждения диагно^ за: уровень кортизола плазмы не помогает. Суточная экскреция с мочой свободного кортизола более чем 100 мкг дает возможность дифференцировать здорового человека от пациента с синдромом Кушинга. Подавляющий (супрессивный) тест с дексаметазоном. Синтетический кортикостероид, блокирующий освобождение АКТГ. Дают 1 мг per os в 23.00, а в 8.00 измеряют уровень кортизола в плазме. Нормальная супрессия 35-100 мкг/л. Оба теста достаточно точны. Тесты, определяющие первичную патологию. В гипофизе, надпочечниках или синдром эктопического АКТГ. Уровень АКТГ плазмы. При надпочечниковой патологии уровень АКТГ в плазме обычно невозможно определить. При заболеваниях гипофиза или синдроме эктопического АКТГ он повышен, особенно при синдроме, при котором наблюдаются максимально высокие значения (при узелковой дисплазии надпочечников уровень АКТГ определяется). Подавляющий (супрессивный) тест с высокими дозами декса-метазона. Измеряют суточную экскрецию 17-гидроксикортикостероида с мочой, затем дают 2 мг дексаметазона per os каждые 6 ч в течение 2 дней. Положительным считается тест с подавлением на 40% от исходного уровня, указывающий на опухоль в надпочечниках (при узелковой дисплазии надпочечников подавления не происходит). Тесты, стимулирующие АКТГ и кортикотропин-рилизинг фактор. Назначение АКТГ пациентам с гиперплазией коры ведет к значительному подъему уровня кортизола в плазме с последующей его нормализацией. Аденома автономна и не отвечает на введение АКТГ. С помощью теста не всегда можно уловить тонкие отличия. Кортикотропин-рилизинг фактор изолирован. Ответ на стимуляцию им позволяет дифференцировать поражение гипофиза от синдрома эктопического АКТГ. Тест с метапироном. Метапирон ингибирует синтез кортизола. Введение его здоровым и больным лицам с гиперсекрецией гипофизарного АКТГ приводит к компенсаторному увеличению уровня гормона в плазме, чего не происходит у больных, у которых первопричина связана с надпочечниками. Другие тесты. Дифференцировать патологию гипофиза от эктопического источника АКТГ не всегда легко. При несомненной вненадпочечниковой карциноме ответ ясен. КТ-обследование и рентгенография турецкого седла могут обнаружить источник. Селективная венозная проба из нижнего каменистого синуса в соотношении 2:1 между центральным и периферическим градиентом АКТГ принадлежит к диагностическим при опухоли гипофиза. Лечение. Цель — прекращение гиперсекреции кортизола. Адреналэк-томия осложняется инфекцией и необходимостью пожизненной заместительной терапии. Синдром Нельсона (Nelson): развитие большой аденомы гипофиза, секретирующей АКТГ, после двусторонней адреналэктомии, результат продолженного роста микроаденомы. Операции на гипофизе. Для большинства пациентов с гиперсекрецией АКТГ операция — лучший метод лечения, даже если до нее аденома клинически проявляла себя недостаточно сильно. Микроаденома излечима в 50-90% случаев. Даже при отсутствии аденомы гиперплазия коры достаточна вероятна. Тотальная гипофизэктомия часто дает излечение. После микроаденэктомии встречаются рецидивы (13 из 123 пациентов). Облучение гипофиза. Широко не применяют. Нейрофармакологические препараты. Подают надежды, но в клинике продолжают использовать имеющиеся схемы. У пациентов с первично выявленным отсутствием ответа на оперативное лечение опухоли гипофиза или синдрома Кушинга доказана вторичная гиперсекреция кортикотропин-рилизнг фактора. Ципрогептадин блокирует освобождение кортикотропин-рилизинг фактора из гипоталамуса. Бромокриптин принадлежит к дофаминовым антагонистам и ингибирует секрецию кортикотропин-рилизинг фактора. Операции на надпочечниках. Хирургия должна стимулировать лечение всех пациентов с вторичным синдромом Кушинга, аденомой или карциномой надпочечников. Предоперационное боковое облучение опухоли допускает резекцию через односторонний доступ. Показана адреналэкто-мия. Послеоперационная терапия стероидами необходима, пока не восстановится подавленная функция железы (3-6 мес). Карцинома надпочечника должна быть удалена через срединный доступ, что позволяет произвести радикальную резекцию. Пока только хирургический метод дает надежду на выздоровление. Митотан. Разрушает нормальные и опухолевые клетки надпочечников. Препарат только для химиотерапии, доказана его значимость для лечения карциномы надпочечника. Результат успешной терапии этим препаратом свидетельствует о надпочечниковой недостаточности. Синдром эктопического АКТГ. Наилучшее лечение — полная резекция первичной опухоли. Двустороняя адреналэктомия необходима, когда первичная опухоль неудалима и речь идет о продлении жизни. Применяется химиотерапия метирапоном или митотаном. Надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона) У пациентов с хирургической патологией встречается редко, обычно с летальным исходом. Возникает у лиц, длительно получавших терапию антикоагулянтами. Жалобы и симптомы неспецифичны. Недостаточность надпочечников можно предполагать у любого пациента с неожиданно развившимся сердечно-сосудистым коллапсом или при остром заболевании с отсутствием ответа на адекватную терапию. Точное количество случаев неизвестно. Кровоизлияние в надпочечники обнаруживается на аутопсии в 0,14-1,1% случаев. Этиология. Основная причина — синдром отмены при длительной терапии стероидами, которая ведет к подавлению образования АКТГ по принципу обратной связи. Результатом этого является атрофия коры надпочечников. В 80% спонтанных случаев развития вторичного синдрома Шмидта (Schmidt) в основе лежит аутоиммунное поражение надпочечников. Наблюдается значительное количество антител к клеткам надпочечников и гистологически определяется лимфоцитарная инфильтрация. Аутоиммунный гипотиреоз ^встречается в 80% случаев, также отмечаются диабет, гипопаратиреоз и недостаточность яичников. Надпочечниковая недостаточность развивается постепенно, ответ органа на стресс может быть неадекватным. Должно быть разрушено 90% коры надпочечников, чтобы уровень плазменного кортизола стал ниже нормы. Вторичные кровоизлияния возникают при сепсисе, терапии антикоагулянтами; коагулопатии могут стать причиной острой недостаточно-сти. Клинические проявления. Слабость и чувство тревоги, потеря массы тела и анорексия, диффузная гиперпигментация кожи, дегидратация. При адреналовых кризах появляются боль в верхних и боковых отделах живота, лихорадка, тошнота, вялость, дезориентация и спутанное сознание, гипотензия, гипогликемия, гипокалиемия и азотемия внепочечного происхождения. Эти симптомы отдельно или вместе с сердечно-сосудистым коллапсом у пациентов в предоперационном периоде или находящихся в критическом состоянии должны навести на мысль о недостаточности надпочечников. Диагностика. Если состояние больного быстро ухудшается, необходимо ввести 200 мг водорастворимого кортикостероида. Уровень плазменного кортизола часто понижен, АКТГ повышен. Способность отвечать на стимуляцию АКТГ служит показателем стрессорного ответа вообще. Уровень кортизола измеряют до, через 15, 30 и 60 мин после введения 250 мкг АКТГ. После подтверждения надпочечниковой недостаточности должен быть проведен скрининг-тест функций щитовидной железы для исключения синдрома Шмидта. Лечение. После введения болюсной дозы внутривенно вводят 50-100 мг кортизона ацетата внутримышечно от 3 до 10 раз в сутки. Нарушения водно-электролитного баланса корректируют внутривенным введением жидкости с параллельным поиском источника неблагополучия. Лечение до и после операции. Пациентам, получающим стероиды или оперированным в течение последних двух лет, вводят внутримышечно 100 мг гидрокортизона, затем 50 мг внутривенно или внутримышечно повторно и каждые 6 ч в течение первых суток после операции, потом 25 мг каждые 6 ч в течение вторых суток, затем отменяют в течение 3-5 сут. Хроническая недостаточность. Лечение включает заместительную терапию глюко- и минералкортикоидами дважды в сутки, дробными дозами. Лечение пожизненное, следует быстро сориентироваться при любом остром заболевании, тошноте, рвоте или диарее. Первичный гиперальдостеронизм Одна из причин гипертензии, излечиваемая хирургическим путем. Это — аденома надпочечника, определяемая в 80% случаев, или гиперплазия особой зоны, расположенной около почечных клубочков. Аденома чувствительна к АКТГ, а ангиотензин II влияет на секрецию при гиперплазии. Клинические проявления. Гипертензия со спонтанной гипокалиемией, которая может быть симптоматической или сопровождаться слабостью, чувством страха, парастезиями, судорогами или параличами, особенно при лечении диуретиками тиазидового ряда. Полиурия и полидипсия могут развиваться вторично при устойчивости к действию вазопрессина в условиях хронической гиперкалиурии. Наиболее часто встречается у женщин 30-40 лет. Отмечается гипертензия или эклампсия при беременности. Меноррагия часто приводит к гистерэктомии. Диагностика. Биохимические показатели: гипокалиемия должна быть корректирована введением раствора калия до проведения теста, так как. гипокалиемия блокирует секрецию альдостерона и ведет к ложноотрица-тельным результатам. Солевая нагрузка (9 г поваренной соли в сутки в течение 2 нед) используется для подавления уровня ренина. Гидралазин применяют при тяжелой гипертензии. Высокий уровень плазменного альдостерона и низкие показатели ренина предполагают первичный гиперальдостеронизм. Флюорогидрокортизон, т. е. фторгидрокортизон (сильнодействующий минералкортикоид), дают для ингибирования системы ренина в дозе 0,1 мг/сут в течение 3 дней. Если уровень альдостерона остается повышенным, то диагноз не вызывает сомнений. Локализация. До операции для определения расположения опухоли используют рентгенологические методы. Высокорезультативно КТ-обследование (75% результатов достоверно). Селективную венозную пробу для определения альдостерона используют при недостаточности КТ-обследования. Лечение Аденома. Односторонняя адреналэктомия задним доступом. Предоперационная подготовка спиронолактоном в течение 6-10 дней для борьбы с гипокалиемией и коррекции водно-электролитного баланса. Возвращение артериального давления к нормальным цифрам можно ожидать в 50% случаев, гипокалиемия почти всегда корректируется. Гиперплазия. Используют спиронолактон, конкурирующий антагонист альдостерона, который назначают дробными дозами по 200-400 мг/сут, ами-лорид (сберегающий калий диуретик), блокаторы кальциевых каналов и ципрогептадин (блокирует освобождение кортикотропин-рилизинг фактора в гипоталамусе). Если медикаментозного лечения недостаточно, то показана тотальная или субтотальная адреналэктомия, но эффект может быть незначительным. Адреногенитальный синдром Гиперсекреция андрогенов надпочечниками, изолированная или смешанная (в сочетании с гиперпродукцией других гормонов коры). У новорожденных с врожденным дефицитом ферментов имеется патологический путь биосинтеза корти-зола, результатом которого является снижение уровня кортизола в плазме и гиперпродукция АКТГ. Вторичная гиперплазия надпочечников развивается из-за повышения синтеза промежуточных соединений, в том числе и андрогенов. Частота встречаемости 1:15 000 живорождений. У взрослых и детей в постнаталь-ном периоде вирилизация — почти всегда следствие опухоли надпочечника, чаще карциномы; аденома, секретирующая андрогены, встречается редко. Клинические проявления. Маскулинизация у женщин и преждевременное половое созревание у мальчиков. Диагностика. В суточной моче определяется уровень 17-кетостероида, обычно превышающий 30-40 мг. Тестостерон плазмы повышен (из-за периферической трансформации андрогенов надпочечников в тестостерон). Тест с дексаметазоном отличает врожденную патологию от аденомы. Продуктивность аденомы не изменяется. У пациента предполагают наличие карциномы, когда в суточной моче количество 17-кетостероида превышает 100 мг. Опухоли яичников могут секретировать тестостерон, суточная моча обычно нормальная и нет изменений при применении дексаметазона. Возможна пальпация опухоли яичников. Лечение. Врожденная гиперплазия: терапия глюкокортикоидами для подавления АКТГ; девочкам необходима хирургическая коррекция наружных половых органов. Опухоли. После выяснения локализации показана адреналэктомия пораженного надпочечника с окружающими тканями и по -возможности с локальными метастазами. Для выявления рецидива используется мониторинг 17-кетостероида в моче, для лечения рецидива применяют митотан. Опухоли надпочечника, протекающие бессимптомно, определяются при КТ-обследовании в 0,6% случаев. Пациентам следует провести биохимические исследования для выявления активности опухоли (свободный кор-тизол и катехоламины в моче, плазменный ренин, альдостерон, андрогены). Небольшие опухоли могут наблюдаться при периодическом проведении КТ-обследования, резекцию производят молодым и здоровым пациентам. МОЗГОВОЕ ВЕЩЕСТВО НАДПОЧЕЧНИКОВ Физиология Синтез. Мозговое вещество синтезирует и секретирует адреналин, норад-реналин и небольшие количества дофамина. Тирозин служит предшественником всех катехоламинов, норадреналин — промежуточный продукт, а адреналин — окончательный. Инактивация. Свободные катехоламины перед экскрецией конъюгиру-ют с глюкуронидом. Секреция. Катехоламины, продуцированные симпатическими нервными окончаниями и клетками мозгового вещества, хранятся в высоких концентрациях в хромаффинных гранулах. Секреция осуществляется рефлекторно. При кровопотере промежуточный ответ возможен через ангиотензин П. Стимуляторы для секреции катехоламинов: гипоксия, гипогликемия, изменение температуры, боль, шок, повреждения центральной нервной системы (ЦНС), локальные повреждающие факторы и интоксикации, связанные с вовлечением ЦНС. Эффекты катехоламинов. Главная роль в метаболизме; синергичны другим метаболически активным гормонам, включая кортизол и глюкагон. Подготовка организма для ситуаций типа «бежать или .сражаться». Адренергические рецепторы, а-Рецепторы: активация «-рецепторов гладкой мускулатуры ведет к вазоконстрикции большинства сосудов, кроме коронарных и церебральных, а также к сокращению гладкой мускулатуры других органов, повышает систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление. Рецепторы: ингибируют сокращение гладкой мускулатуры, обеспечивают вазодилатацию и расслабление всех типов гладких мышц и стимулирующее влияние катехоламинов на сердце (повышение частоты сердечных сокращений, увеличение сердечного выброса и потребности в кислороде). В2-Рецепторы обеспечивают промежуточные обменные процессы. Феохромоцитома Развивается из хромаффинных клеток, секретирующих катехоламины. Секреторный кризис у пациентов с феохромоцитомой может быть причиной внезапной смерти. Этиология. Чаще всего возникает в надпочечниках. В 10% случаев поражение двустороннее. Экстраадреналовая феохромоцитома обнаруживается в нейродермальных тканях. Множественные опухоли встречаются в 8-15% случаев у взрослых и в 35-40% у детей. 10% малигнизирует-ся. Малигнизация подтверждается только наличием метастазов в лимфоузлы, печень, легкие или кости, а также прорастанием окружающих тканей. Заболеваемость и смертность определяются вторичной катехолами-новой гиперсекрецией. Возможна одиночная секреция норадреналина или в сочетании с адреналином. Внезапная смерть может произойти при стрессе во время беременности, при хирургической операции или при травме. 10% патологии носит семейный характер с аутосомно-доминантным типом наследования. Широко распространен синдром множественной эндокринной неоплазии. В половине случаев развиваются двусторонние опухоли. Все члены семьи пациента с феохромоцитомой должны пройти скрининг-обследование для определения бессимптомной опухоли. У 1-2% пациентов с нейрофиброматозом развивается феохромоцитома. Синдром Линдау (Lindau): гемангиобластома головного, спинного или костного мозга, ангиома сетчатки, кисты легкого, печени, поджелудочной железы, почек и придатка яичка, а также гипернефрома. Синдром множественной эндокринной неоплазии НА (наследственный синдром): феохромоцитома, медуллярная карцинома щитовидной железы, часто гиперпаратиреоз с аутосомно-доминантным типом наследования. Синдром множественной эндокринной неоплазии ИВ: медуллярная карцинома щитовидной железы и феохромоцитома, слизистая неврома и марфано-подобная патология, редко гиперпаратиреоз. Клинические проявления. Все возрастные группы. Охватывает 0,1-0,2% пациентов с длительным повышением диастолического давления. Симптомы гиперсекреции катехоламинов и осложнений гипертен-зии. 50% имеют пароксизмальные гипертонические кризы с головной болью, потоотделением и сердцебиением. Применяемые лекарства стимулируют секрецию, механически деформируют опухоль, изменяют ее местоположение, инвазивный рост, чувствительность или повышают давление в различных полостях тела. Снижение артериального давления и тахикардия при перемене положения в сочетании со значительной ги-пертензией предполагают наличие феохромоцитомы. Пятнистый цианоз, ишемия мезентериальных сосудов, перемежающаяся хромота составляют феномен Рейно (Raynaud), или синдром мраморной кожи. Дифференциальный диагноз. Феохромоцитома, проявляющаяся гипертензией, во время беременности может привести к катастрофе. Нелеченная феохромоцитома несет коэффициент смертности 50% для матери и плода. Психиатрические симптомы могут варьировать от чувства страха и тревоги до психоза. Эпизоды с приступами гипотензии позволяют предположить ракоподобное поражение, в моче определяют повышение гидроксииндолацетатной кислоты; инъекция небольшого количества адреналина или гистамина провоцирует приступ. Нейробластома и ганглионейробластома. встречаются у молодых пациентов и обычно имеют бессимптомное течение. Диагностика. Тест на выбор: секреция с мочой свободного адреналина, норадреналина или их метаболитов. Концентрацию в плазме можно измерить, но данные ненадежны, так как гиперсекреция непостоянна. Провокационные тесты в начале обследования при подозрении на фео-хромоцитому не используются, они применяются в более поздние сроки, когда биохимические тесты недостаточны. КТ-сканирование определяет локализацию 90-95% опухолей диаметром более 1 см. При МРТ-обследовании феохромоцитома визуализируется сигналами высокой интенсивности. Изображение с меченым [1311]мета-йодбензилгуанидином, используемым в научных лабораториях и избирательно аккумулируемым хромаффинной тканью, высокочувствительно. Лечение. Хирургическое лечение применяется при доброкачественных и злокачественных феохромоцитомах. Лекарственные препараты в предоперационной подготовке ингибируют синтез или блокируют а- и р-рецептары. а-метил-L-тирозин ингибируёт синтез, начальная доза 250-;500 мг еже-дневно с последующим увеличением, пока гипертензия не будет под контролем или ежедневная доза не достигнет 5 г. Феноксибензамин — неконкурентный а-блокатор. Доза 20-40 мг 2-4 раза в день повышается на 20 мг ежедневно, пока артериальное давление не будет под контролем. B-Блокаторы используются только при сохраняющейся тахикардии (более 130 сокр/мин), применяются после а-блокаторов, терапию начинают за день до операции, обычно пропранололом. Стероиды используются при двусторонней локализации опухоли. Гидратация очень важна в поддержании ОЦК Интраоперационное лечение. Мониторирование с артериальным и центральным венозным катетерами, периферическим доступом к вене. Используют растворы фентоламина, нитропруссида, левофеда и лидокаина. Передний трансабдоминальный доступ необходим для резекции двусторонней или вненадпочечниковой опухоли. Изменение артериального давления во время зондирования может помочь локализовать опухоль. Злокачественные опухоли должны быть резецированы с большим запасом окружающих тканей. Операционная смертность менее 3%. Важно постоянное скрининг-обследование для выявления рецидива заболевания. Члены семьи требуют ежегодного осмотра и лабораторного скрининг-обследования для выявления повышения уровней катехоламйнов, кальцитонина и кальция сыворотки. НЕЙРОБЛАСТОМА Встречаемость. 10 случаев на 1 млн новорожденных. В 30% случаев у детей отмечается малигнизация. Патогенез. Высокозлокачественная опухоль из клеток эмбрионального нервного гребешка по локализации совпадает с феохромоцитомой. 70% случаев интраабдоминальная и ретроабдоминальная локализация, 50% — внутри надпочечника. Может спонтанно регрессировать или превращаться в более дифференцированную опухоль с меньшей злокачественностью. Ганглионейробластома — гистологический вариант. Ганглионеврома — доброкачественная опухоль, состоящая только из клеток ганглия. Клинические проявления. Вариабельны в зависимости от возраста, месторасположения, размеров первичной опухоли и наличия метастазов. Чаще бессимптомное течение, достоверное обнаружение интраабдоминаль-ной опухоли. Может быть вздутие живота или обструкция на выходе из желудка или в кишечнике. Ганглионейробластома может клинически проявляться на шее, в федостении, грудной полости, в животе или в малом тазу. Расположенные вдоль позвоночника нейробластомы часто дают симптомы сдавления спинного мозга. Диагностика. Отличается от феохромоцитомы по клиническим проявлениям, но гистологическая диагностика необходима для выяснения отличий от ганглионейробластомы или ганглионевромы. 98% пациентов имеют повышение уровня катехоламйнов или их метаболитов в моче (ванилилман-делиновая и гидроксиманделиновая кислоты). Лечение. Гидратация и питание. Немедленная хирургическая помощь при обструкции кишечника или сдавлении спинного мозга. Дыхательная поддержка при значительной гепатомегалии, лучевая терапия. Необходимо определение размеров первичной опухоли, переходит ли она через среднюю линию; также по отношению к метастазам. КТ-сканирование для выявления костных изменений. t Хирургическое лечение, бперация предпринимается для полной резекции при I, II и III стадиях, а также для биопсии лимфоузлов и при жизнеугро-жающих осложнениях. Показана при сомнениях в диагнозе и стадии процесса. Задержка с операцией при IV стадии возможна для проведения лучевой и химиотерапии. Передний трансабдоминальный доступ. Прогноз. Благоприятный для I и II стадий при хорошо дифференцированных опухолях. При IV стадии весьма часто регрессирует, даже спонтанно. Осмотр каждые 3 мес в течение 2 лет, затем ежегодно на всем протяжении детского возраста определение уровня ванилилманделиновой и гидроксиманделиновой кислот в моче, маркеров опухоли в плазме крови и рентгенологическое обследование костей. ГАНГЛИОНЕВРОМА Редкая, доброкачественая, инкапсулированная; лечение необходимо только при наличии симптомов. АДРЕНАЛЭКТОМИЯ КТ-обследование дает точную локализацию опухолей надпочечника до операции в 95% случаев. Чаще используется задний доступ. Передний трансабдоминальный доступ для феохромоцитомы, нейробластомы и карциномы надпочечника; предпочтительнее у детей и у всех пациентов с соче-танной интраабдоминальной патологией, требующей хирургической коррекции/Комбинированный торакоабдоминальный доступ иногда показан при резекции больших карцином надпочечника. Двусторонняя адреналэктомия показана при двусторонней феохромоцитоме и при позднем обращении, когда операция на гипофизе, лекарственные препараты и односторонняя адреналэктомия. недостаточны для контроля гиперкортицизма.