Глава 9 Онкология ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЭТИОЛОГИЯ БИОЛОГИЯ ИММУНОБИОЛОГИЯ ПАТОЛОГИЯ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕЧЕНИЕ ТИПЫ ОПЕРАЦИЙ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ ПРОГНОЗ Онкология — это наука об опухолях. Опухоль представляет собой патологическую клеточную популяцию, характеризующуюся избыточной пролиферацией клеток, которая не контролируется организмом. Для злокачественных опухолей характерна местная инвазия в окружающие ткани и распространение по организму в виде метастазов в различных анатомических областях. Напротив, доброкачественные опухоли не прорастают в прилежащие ткани и не метастазируют. Рак является второй по частоте причиной смерти в США. Примерно у 3 из каждых 10 живущих сегодня людей есть или разовьется рак. 40% больных раком при различном лечении выживают на протяжении не менее 5 лет. Эпидемиология "Хотя отмечено снижение смертности от некоторых опухолей, общая частота смертей от рака характеризуется медленным, но стабильным увеличением. Среди причин смерти от рака в США рак легких занимает лидирующее положение. Смертность от рака легкого неуклонно возрастает и среди раков различной локализации представляется наиболее драматичной. В отношении других раков, таких как рак желудка или матки, в течение последних трех десятилетий отмечается отчетливая тенденция к снижению смертности. Раннее выявление, улучшение лечения и уменьшающаяся частота отчасти объясняют такое снижение. У мужчин наиболее частой локализацией рака являются легкие, затем с уменьшающейся частотой идут ободочная кишка, прямая кишка и предстательная железа. У женщин чаще всего поражаются молочные железы, реже — легкие, ободочная и прямая кишка. Встречаемость различных типов раков не обязательно коррелирует со смертностью от тех же видов опухолей. Пятилетняя выживаемость является наиболее высокой при раке кожи, шейки матки, эндометрия и мочевого пузыря. Наоборот, наименьшая выживаемость характерна при раке поджелудочной железы. Этиология Химические канцерогены были описаны одними из первых в качестве этиологического фактора рака. В 1775 г. английский хирург Персивал Потт (Percivall Pott) описал рак мошонки, часто встречавшийся у трубочистов. Последующие исследования, проводившиеся на протяжении ряда лет, показали, что углеводороды, выделенные из дегтя, являются канцерогенными веществами. С тех пор в качестве канцерогенов описаны многочисленные химические вещества, которые как у людей, так и у животных в эксперименте способны стимулировать появление новообразований. Установлено, что ароматические амины способны вызывать опухоли мо-чевыводящйх путей. Действие бензола ассоциируется с развитием острого лейкоза. Деготь, скипидар и креозот способны вызывать рак кожи, гортани и бронхов. Мезотелиомы встречаются очень часто у шахтеров и кораблестроителей, подверженных асбестозу. Отдельные канцерогены являются скорее физическими, нежели химическими по своей природе. К основным физическим канцерогенным факторам относится ионизирующее излучение. У художников, расписывавших циферблаты солнечных часов красками, содержащими радий, и облизывавших кисточки, развивались злокачественные поражения костей. Рак щитовидной железы нередко связан с облучением области шеи в раннем детстве. Также у выживших после атомной бомбардировки людей доказана более высокая, чем в популяции, частота лейкозов. Другим физическим канцерогенным фактором является ультрафиолетовое излучение. У фермеров и морякёв из-за избыточного ко'нтакта с ультрафиолетовыми лучами гораздо чаще наблюдается рак кожи, как и у представителей белой расы, проживающих в тропических местностях. Механическое раздражение тканей также может рассматриваться как физический канцерогенный фактор. Результатом такого раздражения может быть плоскоклеточный рак в области изъязвившегося старого рубца. Вирусы все чаще рассматривают как фактор канце^рогенеза — особенно печеночноклеточного рака, Т-клеточного лимфолейкоза у взрослых, лимфомы Беркетта (Burkltt) и рака шейки матки. Изучение вирусов, вызывающих возникновение опухолей, привело к открытию онкогенов, которые, как было показано, индуцируют опухолевую трансформацию клетки. Наследственность также играет важную роль в развитии рака. Рак толстой кишки у ряда членов одной семьи, так же как отмечающийся у кровных родственников рак молочной железы, с очевидностью указывают на роль генетических факторов в канцерогенезе. Похоже, что для некоторых семей характерна более высокая частота возникновения злокачественных новообразований. В частности, было показано доминантное наследование таких опухолей, как ретинобластома и полипоз ободочной кишки. Географические факторы также влияют на возникновение рака. Были найдены отчетливые различия в частоте определенных типов рака в зависимости от расы и региона проживания. Так, рак желудка очень часто встречается у жителей Скандинавии, Исландии и Японии, но очень редко в Северной Америке. Рак носоглотки, редко встречающийся в Северной Америке, часто отмечается в Китае. Другими примерами различий в частоте заболеваемости раком в зависимости от географии региона являются .низкая частота колоректального рака в Африке и низкая частота рака предстательной и молочной желез в Японии. Миграция населения обычно сопровождается сдвигом структуры раковой заболеваемости в сторону, характерную для того региона, куда прибывают переселенцы. Так, японцы, переселившиеся в США, попадают в группу с низким риском развития у них рака желудка, а если они курильщики, то — с высоким риском развития рака легких. К развитию рака имеют также отношение и социально-экономические факторы. Так, частота рака желудка и шейки матки в 3-4 раза выше у лиц с низким социально-экономическим положением. С другой стороны, рак .молочной железы, лейкозы и множественная миелома с большей частотой наблюдаются у лиц с более высоким социальным и экономическим статусом. Онкогены представляют собой фрагменты ДНК, которые могут усиливать или уменьшать продукцию клеткой веществ, связанных с ее ростом и дифференцировкой, и соответственно вызывать безудержный рост и диссеминацию таких клеток, что характерно для злокачественных опухолей. Эти фрагменты могут состоять из фрагментов ДНК вирусов. Концепция онкогенеза заключается в том, что клеточные онкогены являются нормальными генами, которые регулируют рост и дифференцировку клетки. Альтерация самих онкогенов или регуляции их функционирования ведет к аномальному росту и дифференцировке клеток. Трансформирующие вирусы могут включаться в цепь ДНК рядом с онкогенами и вызывать молекулярные нарушения, делающие возможным патологический рост клеток, становящихся опухолевыми. Примерами онкогенов, ассоциированных с раком, служат онкогены ras, src и туе. С их экспрессией связывают рак легкого, лимфому Беркетта, нейробластому и ретинобластому. Лабораторные показатели амплификации гена туе тесно коррелируют с опухолевой прогрессией и используются как критерий восприимчивости опухоли к проводимой противоопухолевой терапии. Вполне вероятно, что большинство злокачественных опухолей является результатом многих факторов. Например, возможно, что в возникновении рака легкого, помимо интенсивного курения, могут иметь значение специфический генетический фон, соответствующие мужские гормональные факторы и вирусы. В связи с этим должно продолжаться дальнейшее изучение причинных факторов рака и ознакомление населения с этими факторами. Биология Опухолевая клетка — потомок нормальной клетки, которая утратила присущий ей клеточный контроль за собственной пролиферацией. Похоже, что почти все злокачественные опухоли возникают из одной единственной клетки, подвергшейся опухолевой трансформации и сформировавшей клон злокачественных клеток. Раковые клетки в целом размножаются быстрее, чем нормальные клетки, не считая лейкоциты и клетки слизистой оболочки кишечника. По мере увеличения объема опухоли скорость размножения клеток снижается. Вот почему количество митотически делящихся клеток в стандартном поле 'зрения гораздо выше в небольшой группе клеток, чем в крупной опухоли. С этим обстоятельством может быть связана относительная резистентность более крупных опухолей к химиотерапевтическому воздействию, направленному на угнетение клеточной пролиферации. Клетки злокачественных опухолей имеют тенденцию к превращению в более примитивные клетки, т. е. к дедифференцировке; Типичное строение ткани утрачивается, и она замещается случайно сгруппированными злокачественными клетками. Эти морфологические изменения служат основой гистологической или цитологической диагностики злокачественных опухолей. Изменения химической структуры мембраны злокачественной опухолевой клетки сопровождаются потерей или нарушением межклеточных контактов пролиферирующих клеток и межклеточной адгезии. Вместе с тем ни одно биохимическое изменение из известных в настоящее время не может считаться абсолютно характерным для злокачественной трансформации клетки. Реверсия функции клетки соответствующей ткани к характерной для эмбриона сопровождается выработкой свойственных эмбриону соединений, наличие которых в организме больного может быть использовано для диагностики злокачественной опухоли. Примером этому может быть появление в крови карциноэмбрионального антигена у больных с раковым поражением желудочно-кишечного тракта или а-фетоглобулина при гепатоме: при дедифференцировке клеток экспрессируются гены, ответственные в клетках за синтез этих веществ. Скорость роста. Если считать, что рак растет из единственной малиг-низировавшейся клетки, то для возникновения опухоли диаметром 1 см необходимо 30 эпизодов деления с учетом размножения клеток в геометрической прогрессии. 45 таких эпизодов экспоненциального деления достаточно для появления опухоли такой массы, с которой жизнь человека несовместима. Скорость роста опухоли может быть выражена через время, необходимое для удвоения опухоли в объеме. Этот показатель вполне подходит для сравнения биологической агрессивности различных опухолей. Полулогарифмическая сетка используется для построения графика роста опухоли во времени по дням. Наклон линии относительно этих точек отражает скорость роста опухоли. Для удвоения объещ оцухоли обычно требуется от 20 до 100 дней. Определение времени удвоения массы опухоли может быть полезным для прогноза или оценки ее ответа на проводимую химиотерапию. В биологическом понимании время удвоения массы опухоли отражает баланс между свойственной опухолевым клеткам пролиферативной активностью и угнетающими ее защитными силами организма больного. Большинство опухолей существует в человеческом организме до момента их обнаружения клиническими методами от 1 года до 10 лет. Между возникновением опухолевой трансформации и развитием клинических проявлений злокачественной опухоли проходит довольно длительный период времени. Иммунобиология Интерес к иммунобиологии опухолевых заболеваний появился после того как было убедительно продемонстрировано наличие специфических опухолевых антигенов в саркоме мышей. Мыши были сенсибилизированы путем трансплантации им опухолевой ткани, которая росла в их организме в течение некоторого времени, а затем иссекалась. Иммунизированные таким образом животные в дальнейшем оказывались невосприимчивыми к повторна пересаживаемым им тем же самым опухолевым тканям. Пересадка, однако, одновременно большого числа опухолевых клеток приводила к преодолению такого иммунного барьера, что проявлялось в прогрессивном росте опухоли. Соответственно были найдены специфические для определенных опухолей антигены. Остаются, однако, по-прежнему нерешенными фундаментальные вопросы, касающиеся экспрессии специфических антигенов опухолями человека, иммунного ответа на этот антиген и возможности влиять на этот ответ с целью борьбы с опухолью. Поскольку было установлено наличие специфических для опухоли антигенов, то в дальнейшем выяснили, что в иммунном ответе на них важную роль играют специфические для данных антигенов антитела, мононуклеар-ные фагоциты, натуральные киллеры и цитотоксичные Т-лимфоциты. Основные классы противоопухолевых антител представлены IgM и IgG. Фиксация антител на опухолевых клетках сама по себе не приводит к заметному угнетению их функции или разрушению. Она предназначена лишь как сигнал для эффекторов, вызывающих цитолиз. Классическая система комплемента представлена группой сывороточных белков, большинство из которых является р-глобулинами. Активация каскада комплемента приводит к образованию компонентов СЗА и С5А. Эти компоненты, называемые анафилатоксинами, активируют нейтрофилы, повышают проницаемость микрососудов и вызывают сокращение гладкомы-шечных клеток. Последующие составляющие системы комплемента отвечают за атаку клеточных мембран и вызывают осмолизис клеток. Моноциты и макрофаги — очень эффективные цитотоксические эффекторы в иммунной системе. Они присутствуют в селезенке, лимфатических узлах, легочных альвеолах. Купферовские клетки — это специализированные макрофаги печени. Макрофаги участвуют в запуске иммунного ответа в качестве антиген-презентирующих клеток. Они обладают широким спектром регуляторных, тумороцидных и бактерицидных свойств. Выработка цитокинов, таких как ншгерлейкин-1 (ИЛ-1), важна для активации лимфоцитов и генерации лихорадки. Макрофаги также продуцируют фактор некроза опухолей, который обладает целым рядом цитоцидных и регуляторных свойств. Активация самих макрофагов происходит вторично в ответ на фагоцитоз ими бактериальных продуктов, таких как эндотоксины и опсонифицированные имму-ноглобулинами объекты-мишени. Натуральные киллеры (НК) являются крупными лимфоцитами с зернистой цитоплазмой, способными уничтожать определенные опухолевые клетки без привлечения к этому иммунологической памяти. Механизм лизиса, вызываемого НК, до конца не ясен, но известно, что для его реализации необходим контакт между клетками и участие цитотоксинов. НК, вероятно, важны в осуществлении иммунного надзора и уничтожении небольшого числа опухолевых клеток. Цитотоксичные Т-лимфоциты являются единственными эффекторами с присущей им иммунологической специфичностью за счет наличия у них антиген-специфических рецепторов. Эти цитотоксичные клетки вызывают ультраструктурные повреждения цитолеммы клеток-мишеней. Их клон может увеличиваться в присутствии интерлейкина-2 (ИЛ-2). Т-супрессоры могут дифференцироваться в организме при наличии опухолевых антигенов. Эти лимфоциты контролируют выраженность иммунных реакций. Активность Т-супрессоров в свою очередь контролируется контрасупрессор-ными Т-лимфоцитами. Циклофосфамид, циметидин и индометацин служат препаратами, используемыми для подавления иммунной супрессии и усиления противоопухолевых иммунных реакций. МОДУЛЯТОРЫ ИММУННОГО ОТВЕТА Методы генной инженерии сделали возможными изучение различных иммунных эффекторов для разработки механизмов лечебного вмешательства в иммунный ответ на опухоли. ИЛ-1 является цитокином, выделяемым активированными макрофагами. В Т-лимфоцитах ИЛ-1 вызывает продукцию ИЛ-2, а в других клетках — экспрессию рецепторов к ИЛ-2. Перечисленные механизмы важны для увеличения клонов опухолевых клеток. ИЛ-1 может также стимулировать созревание В-лимфоцитов и участвовать в пролиферации этих лимфоцитов путем продукции интерферона-р. Помимо этого ИЛ-1 инициирует лихорадку и вызывает усиленное поступление ней-трофилов в кровоток. Он также играет роль в синтезировании печенью острофазовых белков и активации в скелетных мышцах процессов катаболизма в период стресса. ИЛ-2 — гликопротеин, синтезируемый Т-хелперами. Это вещество первоначально было названо «фактор роста Т-лимфоцитов», и было установлено, что в культуре ткани оно поддерживает пролиферацию Т-лимфоцитов. ИЛ-2 усиливает дифференцировку натуральных киллеров и Т-киллеров, активируемых лимфркинами. Фактор некроза опухолей (ФНО) - полипептид, обнаруженный в сыворотке мышей, сенсибилизированных вакциной БЦЖ, которым затем вводились бактериальные эндотоксины. Было установлено, что это вещество способно вызывать геморрагический некроз некоторых экспериментальных опухолей. Позже был описан широкий спектр его биологических свойств. В ряду последних — цитотоксичность ФНО по отношению к определенным клеткам, активация адгезии нейтрофилов и фагоцитоза, продуцирование лихорадки за счет непосредственного воздействия на терморегулятор-ный центр гипоталамуса. ФНО является одной из главных молекул -цитотоксичности макрофагов. Он играет центральную роль в патогенезе эндотоксинового шока и может рассматриваться как фактор, обусловливающий истощение и активацию катаболизма при хронических заболеваниях и злокачественных опухолях. Интерфероны (ИФН) были открыты как антивирусные вещества. Существует три класса интерферонов: а, Р и у . ИФН-а продуцируется моноцитами и называется лейкоцитарный интерферон. ИФН-0 обозначается как фибробластический интерферон. ИФН-у синтезируется иммунными Т-лимфоцитами и носит название иммунного интерферона. Противоопухолевый эффект интерферона связан с экспрессией рецепторов к интерферо-ну опухолевыми клетками. ИФН-а применяется при лечении лейкозов, саркомы Капоши, лимфом и злокачественных меланом. В отношении ИФН-р показана некоторая его активность против клеток множественной миеломы и лимфом. ИММУННЫЙ НАДЗОР Концепция иммунологического надзора основывается на гипотезе, заключающейся в том, что в основе канцерогенеза лежат спонтанные мутации. Смысл иммунного надзора состоит в распознавании чужеродных антигенов опухолевой клетки и в формировании иммунного ответа, направленного на уничтожение этой клетки. Описан целый ряд механизмов, позволяющих опухолевым клеткам уклоняться от такого рода иммунного надзора. Рост отдельных опухолей может быть связан с их недостаточной чуже-родностью в антигенном отношении, чтобы вызвать иммунный ответ. Опухолевые клетки с выраженными антигенными свойствами могут быть распознаны иммунной системой и элиминированы, с недостаточно выраженными — уклоняться от иммунного надзора. На поверхности опухолевых клеток может наблюдаться антигенная модуляция, которая может обусловливать гетерогенность некоторых опухолей. Например, при выраженной антигенности рака легкого антигенность клеток в метастазах этого рака может быть пониженной, из-за чего метастазы оказываются резистентными к проводимой противоопухолевой терапии. Иммуносупрессия за счет ионизирующего облучения, удаления вилочко-вой железы в период новорожденное или стероидная терапия обычно в эксперименте усиливают частоту и скорость роста опухолей у лабораторных животных. Точно также у людей с возрастом частота появления злокаче-стввшййс опухолей увеличивается, тогда как иммунитет снижается. У лиц с врожденным иммунным дефицитом частота возникновения рака в 10 000 раз выше, чем у лиц того же возраста в целом в популяции. Имеются следующие клинические» наблюдения, свидетельствующие об активном противодействии злокачественной опухоли со стороны иммунной системы. 1) Спонтанная регрессия уже развившихся опухолей — редкий, цо документально фиксированный феномен. Чаще всего он отмечается при нейробластоме, злокачественной меланоме и аденокарциноме почки. Также известна спонтанная регрессия метастазов в легкие после хирургического удаления первичного опухолевого узла. 2) Рецидив опухоли через 10 лет после ее успешного лечения часто характеризуется быстрым ростом и быстрым наступлением смерти. Такое течение заболевания убеждает в противодействии опухоли со стороны иммунной системы в период до возникновения рецидива. 3) Микроскопическая картина гистиоцитарной, плазмоцитарной и лимфоцитарной инфильтраций в опухоли напоминает таковую в трансплантате при его отторжении. Фетальные антигены. Фетальные антигены продуцируются нормальными органами плода в эмбриональном периоде. Их продукция подавляется вскоре после рождения ребенка. Их экспрессия в опухолях, вероятно, вторична и связана с нарушением регуляции функции генов в результате дедифференцировки клетки и ее переходу в более примитивное состояние, характерное для соответствующей эмбриональной ткани. а-Фетоглобулин — один из фетальных антигенов, которые циркулируют в крови примерно у 70% больных с первичной гепатомой. Этот антиген выявляется также у пациентов с раком желудка, предстательной железы и примитивными опухолями яичка. Исследование крови на наличие в ней а-фетопротеина полезно для диагностики гепатом. Карциноэмбриональный антиген (КЭА) — другой опухолевый антиген, характерный в норме для кишечника, печени и поджелудочной железы плода. Этот антиген был найден в целом ряде аденокарцином органов желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, так же как в саркомах и лимфомах различных гистологических типов. Высокий уровень в крови КЭА обнаруживается у больных при целом ряде неопухолевых состояний, в том числе при алкогольном циррозе печени, панкреатите, холецистите, дивертикулите и язвенном колите. По этой причине тест на КЭА не используется как серологический метод для скрининго-вой диагностики рака. Однако уровень КЭА может иметь значение для динамического контроля за раковым больным и указывать на появление метастазов раньше, чем они смогут быть выявлены клиническими методами. КОМПЕТЕНТНОСТЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Данных о недостаточности выработки антител при раке у большинства больных нет. С другой стороны, клеточно опосредованный иммунный ответ у больных с некоторыми типами опухолей значительно нарушен. Особенно это касается опухолей лимфоидной системы. У больных с солидными опухолями степень выраженности иммунологических нарушений варьирует в зависимости от объема опухолевой ткани. В далеко зашедшей стадии опухоли такие больные оказываются энергичными. МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА Технические приемы выработки моноклональных антител сделали значительный шаг вперед. Создание гибридом, которые продуцируют антитела против единственного конкретного антигена, делают, исследования иммунологии опухолей и тумор-специфических антигенов гораздо более точными. Гибридомы продуцируют моноклональные антитела, которые реагируют со специфическими для конкретной опухоли антигенами, экс-прессируемыми опухолевыми клетками. Эти антитела могут быть использованы для иммунодиагностики, так же как и для лечения онколо-гичеЪких больных. Предпринимаются попытки связать специфические моноклональные антитела с цитотоксичными препаратами, такими как доксорубицин или рицины, с целью адресной доставки веществ, несущих смерть, к опухолевым клеткам без поражения нормальных тканей. Другим вариантом использования антител является попытка иммунопрофилактики опухолей путем создания вакцин против общих для разных опухолей антигенов или против антигенов онкогенных вирусов. Также может быть полезным для выбора терапии иммунологический контроль за подвергающимися лечению раковыми больными. Очевидно, со временем может стать возможным использование генной инженерии для иммунологической коррекции больных с нарушенным иммунным ответом. Патология Сталкиваясь с опухолью, клиницист, прежде чем установить диагноз, должен выполнить биопсию. Патоморфологи используют ряд признаков, таких как расположение клеток, их отношение к окружающим тканям и внешний вид ядер и ядрышек, чтобы отличить воспалительные изменения от опухолевых. В числе терминов, используемых при описании микроскопических изменений в опухоли, — анаплазия, означающая утрату клетками дифференцировки, полярность, относящаяся к нормальной эпителиальной выстилке, и изменения ядра, включающие увеличение размеров ядер и их удельного объема в клетке. Рак in situ (рак на месте) — термин, обозначающий рак, не прорастающий за пределы ба-зальной мембраны. Классификация. Существуют многочисленные классификации опухолей, но наиболее употребляемой является классификация, основанная на типе ткани, из которой развилась опухоль. Злокачественные опухоли из эпителиальной ткани носят общее название раков, или карцином. Саркомы — злокачественные опухоли из клеток соединительной ткани и других тканей мезенхимального происхождения, таких как мышечная, костная или сосудистая. Тератомами называют многокомпонентные опухоли и незрелых тканевых закладок. Эти опухоли встречаются в яичках, яичниках и средостении. Градация по степени злокачественности. Для обозначения выраженности дифференцировки опухоли используют четырехстепенную оценку злокачественности. Вид клеток, их ядер и числа фигур митозов являются характеристиками, определяющими степень злокачественности опухоли. Наименьшая степень злокачественности — 1, наивысшая — 4. Пути распространения опухоли. В принципе злокачественные опухоли могут распространяться четырьмя путями: путем продолженного роста в окружающие ткани, путем метастазирования по лимфатическим сосудам, метастазирования по кровеносным сосудам и имплантационным путем — при опухолевом обсеменении серозных оболочек. Многие злокачественные опухоли распространяются одновременно несколькими путями, при этом заранее предугадать пути метастазирования невозможно. Знание типичных вариантов метастазирования злокачественной опухоли важно для планирования целенаправленного лечения. Первичные метастазы обычно возникают в лимфатических узлах, в их подкапсульной зоне. Постепенно опухолевые клетки выполняют синусы лимфоузла и замещают его паренхиму. Первоначально лимфатический узел может быть не увеличен и при рассмотрении его невооруженным глазом может выглядеть нормальным, несмотря на имеющиеся уже поражения опухолевыми клетками. Поражение метастазами лимфатических узлов характерно для всех злокачественных эпителиальных опухолей, за исключением базаль-ноклеточного рака кожи. Саркомы же метастазируют в лимфатические узлы менее чем в 10% случаев. Распространение злокачественных опухолей по кровеносным сосудам происходит или за счет их врастания в капилляры, или за счет попадания опухолевых клеток в грудной лимфатический проток, а далее в кровь. Также нередкой является инвазия и распространение опухолевых клеток по венам. Прорастание опухоли в артериальные сосуды, однако, встречается редко. Когда эндотелий сосуда повреждается, образуется тромб, в который точно также далее врастает опухоль. Часть тромба с опухолевыми клетками может отрываться с образованием крупного опухолевого эмбо-ла. По этой причине инвазия рака или саркомы в сосуды является плохим прогностическим признаком. Непосредственное прорастание опухоли сквозь стенку органа обеспечивает сообщение опухоли с серозной полостью. Многие опухолевые клетки способны расти во взвеси на питательной среде без всякой основы и за счет этого могут распространяться по плевре или по брюшине. Клинические проявления злокачественных опухолей Клинические изменения, связанные с далеко зашедшим опухолевым поражением, могут быть разделены на две категории: отклонения, связанные непосредственно с наличием опухолевого узла, и физиологические отклонения в организме вторичного характера. Подозрительными в отношении их возможной непосредственной связи со злокачественным опухолевым поражением являются нарушения функций кишечника или мочевого пузыря, длительно незаживающие язвы, необычные кровотечения или выделения, уплотнение или образование узла в молочной железе или где-либо в другом месте, диспепсия или затруднения при глотании пищи, изменения со стороны бородавок или родимых пятен и изнуряющий кашель, или охриплость голоса. Опухоли могут вызывать отдаленные последствия и общие (системные) эффекты, сопровождающиеся общим ухудшением состояния больного. У больных злокачественными опухолями часто развиваются необычные симптомы и физиологические отклонения, которые не могут быть объяснены механическим эффектом первичной опухоли или метастазов. Например, кахексия при раке может возникать в результате конкуренции между опухолью и организмом за основные компоненты, обеспечивающие анаболические процессы в тканях. Точно также к общим проявлениям злокачественной опухоли могут быть отнесены эктопическая продукция гормонов или секреция неидентифицированных физиологически активных веществ. Токсические вещества, секретируемые опухолью, могут быть еще одним механизмом реализации раковой кахексии. Диагностика злокачественного новообразования Диагностика злокачественной опухоли должна базироваться на соблюдении порядка обследования больного: подробный сбор анамнеза болезни, тщательное физикальное исследование, лабораторный анализ крови и мочи и необходимое рентгенологическое обследование. Анамнез болезни. Похудание, потеря аппетита и/или изменение функций кишечника относятся к малым симптомам, которые могут указывать на наличие в организме злокачественной опухоли. Другими симптомами, более специфичными для конкретных опухолей, являются такие, как появление выделений из соска, изменение цвета родимого пятна или затруднения при глотании. Физикальное исследование. Физикальное исследование включает внимательный осмотр всей поверхности кожи для выявления подозрительных участков ее поражения. Проводился пальпация лимфатических узлов, чтобы определить, не увеличены ли они. Должно быть выполнено тщательное обследование молочных желез. С шейки матки берется мазок для изготовления цитологического препарата, окрашиваемого по Папаниколау. Должны быть также выполнены пальцевое ректальное исследование и ректороманоскопия. У больных с охриплостью голоса выполняется непрямая ларингоскопия. Лабораторные и инструментальные исследования. Лабораторные исследования должны включать исследование развернутой формулы крови, анализ мочи, анализ кала на скрытую кровь. Необходимым исследованием является также рентгенография органов грудной клетки; Диагностика солидных опухолей базируется на их обнаружении и выполнении биопсии. Раковые опухоли внутренних органов выявлять труднее, так же как и производить биопсию этих опухолей. Ценную информацию при этом дает компьютерная томография. Для подтверждения диагноза опухоли и проведения биопсии довольно часто требуется специальное диагностическое оперативное вмешательство. Скрининговые тесты. Большинство скрининговых тестов экономически оправдано только для лиц, составляющих группы риска в отношении заболевания злокачественной опухолью. Маммография для выявления рака молочной железы, фиброколоноскопия для выявления колоректально-го рака и исследование крови на наличие антигенов, характерных для рака предстательной железы, служат примерами таких тестов, использование которых, как было показано, снижает смертность от рака. Пункционная биопсия — простейший метод получения ткани для гистологического исследования. Этот метод сопровождается минимальными изменениями со стороны прилежащих к месту пункции тканей. Опасность имплантации опухолевых клеток в зоне пункционного канала крайне невелика. Однако для интерпретации результатов пункционной биопсии па-томорфологом требуется значительный опыт. '' Инцизионная биопсия сопровождается иссечением только фрагмента опухоли для гистологического исследования. Лучше ее проводить так, чтобы инцизионная рана была иссечена во времй последующей операции гпо полному удалению опухоли. Этот вид биопсии используют, когда пункцион-ная биопсия не может быть применена для установления диагноза, — ситуация, обычно встречающаяся при глубоком расположении опухоли под кожей или в мышцах. Недостатком инцизионной биопсии является то, что иссекаемый фрагмент опухоли может быть нерепрезентативным, а также то, что при иссечении может иметь место обсеменение опухолевыми клетками тканей в области операционного поля. Эксцизионная биопсия сопровождается полным удалением опухоли. Она используется для мелких опухолей диаметром 2-3, см, когда не требуется более широкого иссечения опухоли с прилежащими тканями. Эксцизнойная биопсия обычно не применяется при остеогенных и мягкотканных саркомах. При этих биопсиях необходим тщательный гемостаз, поскольку излившаяся кровь может вызвать распространение опухолевых клеток за счет пропитывания тканей кровью, содержащей эти клетки. При некоторых опухолях для биопсии доступны только лимфатические узлы. Биопсия шейных лимфатических узлов не должна производиться, пока не будет выполнен тщательный поиск первичной опухоли. Он включает непрямую ларингоскопию, фарингоскопию, эзофагоскопию, бронхоскопию и изотопное исследование щитовидной железы. Увеличение надключичных лимфатических узлов чаще связано с метастазами из органов грудной и брюшной полостей. Увеличение верхних шейных лимфатических узлов обычно обусловлено метастазами опухолей гортани, ротоглотки или носоглотки. Стадии злокачественных опухолей Объем опухолевого поражения при первоначальном клиническом обследовании пациента называется клинической стадией. Определение этой стадиц, важно осуществить до принятия решения о лечении. Стадия I обычно •указывает на локализацию опухоли в пределах ее основного очага. Стадия II обозначает большее местное распространение опухоли, стадия III указывает на метастазы в регионарных лимфатических узлах, и стадия IV указывает на наличие отдаленных метастазов. Стандартная оценка стадии опухоли достигается использованием системы TNM, принятой во BCQM мире. «Т» характеризует первичную опухоль, «N» обозначает наличие или отсутствие метастазов в лимфатических узлах и «М» обозначает наличие или отсутствие отдаленных метастазов. Внутри каждой категории существуют подстрочные обозначения от 1 до 4. Чем больше цифра — тем хуже прогноз. Важность точного определения стадии и выработки лечебной тактики для больных злокачественными опухолями трудно переоценить. При сравнении результатов лечения в различных медицинских центрах показано, что точность результатов зависит от правильного определения стадии опухоли. Лечение Принципиальными методами лечения злокачественных опухолей являются оперативное удаление, лучевая и химиотерапия. У большей части больных с потенциально курабельными опухолями их удаляют. Лучевая и химиотерапия относятся к дополнительным и применяются при попытке продлить жизнь этим больным. Химиотерапия и иммунотерапия — формы общей терапии, направленные на борьбу с уже метастазировав-шими опухолевыми клетками. Комплексное применение хирургического, лучевого и цитостатического лечения при многих злокачественных опухолях дает гораздо лучшие результаты, чем какой-либо один из этих методов. Паллиативная терапия После установления диагноза злокачественной опухоли и определения объема поражения решается вопрос о курабеяьности пациента. Если нет признаков распространения опухоли за пределы основного узла, целью лечения должно быть ее удаление и терапия, направленная на улучшение общего состояния больного. Если же к моменту выявления опухолевого поражения оно оказывается уже распространенным, проводят паллиативное симптоматическое лечение, направленное на устранение отдельных симптомов, максимально возможное продление жизни больного и улучшение ее качества. Наиболее важным критерием инкурабельности онкологического больного служит наличие отдаленных метастазов. Иногда для уточнения, являются ли некие очаговые изменения метастазами, производят пробную лапаротомию или торакотомию. Критерием инкурабельности также может быть местное распространение опухоли. В неясных случаях,, когда после тщательного обследования точно не удалось установить присутствия отдаленных метастазой и обширного распространения опухоли, сомнения должны решаться в пользу больного, и должна быть предпринята попытка радикального лечения. Выбор метода лечения Оперативное удаление, лучевая и химиотерапия — наиболее общепринятые методы борьбы со злокачественными опухолями. Иммунотерапия — новый метод в онкологии, который пока применяется ограниченно. При выборе метода лечения во внимание принимается целый ряд факторов, в том числе общее состояние больного и наличие у него сопутствующих заболеваний. Также должны приниматься в расчет психологическое состояние больного и жизненная ситуация, в которой он сейчас оказался. Дополнительная терапия Поскольку в 60% случаев злокачественных опухолей в конце концов отмечается рецидив, продолжаются исследования возможностей противоопухолевой терапии, направленной на клинически не выявляющиеся в момент диагностики метастазы. Такой подход называется дополнительной терапией. Смысл такой терапии заключается в возможности воздействия на опухоль в ранней ее стадии или сразу после операции, когда объем опухоли еще минимален. Одним из примеров такой терапии является терапия у женщин репродуктивного возраста при раке молочной железы II стадии. Другими опухолями, при которых наблюдаются хорошие результаты от дополнительной терапии, являются опухоль Вильмса (Wilms), колоректаль-ный рак и рак яичников. Хирургическая терапия Хирургическое лечение — наиболее применяемый и наиболее эффективный способ лечения злокачественйых опухолей из тех, которыми медицина располагает в настоящее время. По поводу злокачественных опухолей больше пациентов лечится хирургическими методами, чем терапевтическими. Успехи в операционной технике и интенсивной поддерживающей терапии сделали возможной разработку более радикальных и более экстенсивных методов хирургического лечения онкологических больных. К сожалению, эти более радикальные хирургические методы не всегда существенным образом улучшают исход заболевания. Из этого должен следовать вывод, что любое улучшение исходов при злокачественных опухолях может быть достигнуто лишь за счет применения операции в комбинации с другими методами противоопухолевого лечения. Существенным моментом является предоперационная подготовка больного. У него могут быть плохой трофический статус, анемия, электролитные нарушения или нарушения свертываемости крови, которые неблагоприятно влияют на течение послеоперационного периода и определяют летальность. Должны быть предприняты все возможные усилия для коррекции этих нарушений, прежде чем больной будет взят на операционный стол. Если принято решение об операции, она должна быть тщательно спланирована. Наилучшая и часто единственная возможность оптимального хирургического лечения представляется во время первой операции. Энуклеация или неполное иссечение опухоли никогда не применяются для лечения больных со злокачественными опухолями. Рецидив опухоли может возникать из-за неполного ее удаления или из-за обсеменения опухолевыми клетками тканей операционного поля. После выполнения предварительной срочной биопсии все операционное поле должно быть повторно обработано после ушивания биопсийного разреза. Инструменты и перчатки, использовавшиеся во время биопсии, далее не используются. Частота рецидивов опухоли в зоне анастомоза кишки после резекции составляет около 10%. Перевязка кишки лентой, используемой для перевязки пуповины, орошение краев резекции раствором двухлористой ртути и иссечение краев с обоих концов кишки — методы, позволяющие снизить частоту рецидивов до 2%. Обычно рецидив сочетается с системным распространением опухоли, и прогноз в таких ситуациях неблагоприятен. Гематогенное мётастазирование — это главная причина летальных исходов при большинстве злокачественных опухолей. Существует корреляция между обнаружением опухолевых клеток в крови к моменту операции и прогнозом. Более того, манипуляции с опухолью во время операции могут сопровождаться существенным увеличением количества опухолевых клеток в крови. Мерами, предпринимаемыми для предотвращения диссеминации опухолевых клеток во время операции,- являются: минимальная травматизация опухоли (аподактильная хирургическая техника), ранняя перевязка сосудистой ножки и использование жгутов при удалении злокачественных опухолей конечностей. Типы операций при злокачественных опухолях Широкая резекция — наиболее общий метод хирургического лечения солидных опухолей, при котором вместе с опухолью удаляется достаточный объем прилежащих тканей. Такой метод принят при опухолях с невысокой степенью злокачественности, при которых опухоль не метастазирует в регионарные лимфатические узлы или значительно инфильтрирует окружающие ее ткани. Примерами опухолей, при которых должна применяться такая резекция, являются базальноклеточный рак кожи и смешанные опухоли околоушной слюнной железы. Опухоли, которые инфильтрируют прилежащие ткани, должны подвергаться радикальному иссечению. При резекции таких опухолей необходим широкий захват прилежащих к опухоли тканей. Примерами опухолей, при которых производится такая операция, могут быть мягкотканные саркомы и раки пищевода или желудка. Если до этого по поводу опухоли производилась пробная операция или инцизионная биопсия, но опухоль не была удалена, крайне важно, чтобы при радикальной операции был иссечен широкий сегмент кожи и подлежащих тканей так, чтобы зона ушитого разреза (формирующегося рубца) и ткани, представлявшие операционное поле во время предыдущей операции, были удалены. Следует всегда иметь в виду, что злокачественные опухоли обычно не бывают инкапсулированными. Псевдокапсула состоит из участка сдавленных опухолевых клеток, обычно покрывающих опухоль. Нож хирурга всегда должен рассекать здоровые ткани и никогда при удалении опухоли не внедряться в нее или в ее псевдокапсулу. Резекция опухоли с одновременной резекцией одним блоком лимфатических узлов, в которые оттекает лимфа из зоны опухолевого поражения, применяется для удаления первичной опухоли и возможных метастазов. Важно избегать пересечения лимфатических сосудов, так как такие манипуляции ведут к существенному увеличению возможности рецидива опухоли. Принцип удаления лимфатических узлов одним блоком был выдвинут и применен Холстедом (Halsted) при раке,молочной железы в конце прошлого — начале нынешнего века. Высокая частота рецидивов злокачественных опухолей после orte|jlf-ции, при которой было выявлено значительное поражение лимфатических узлов, и высокая частота ошибок, когда для оценки обширности метастатического поражения лимфатических узлов применялась пальпация, привели к тому, что сейчас близлежащие к опухоли лимфатические узлы удаляются, даже если нет клинических признаков их метастатического поражения. ОПЕРАЦИИ ПРИ РЕЦИДИВАХ ОПУХОЛИ Хирургическое иссечение рецидивировавшей опухоли с низкой степенью злокачественности и медленным ростом играет важную роль, поскольку такая повторная резекция может сопровождаться длительным периодом ремиссии. Выявление в крови различных опухолевых маркеров, таких как общий эпителиальный антиген, крайне важно для отбора больных, которым повторная операция принесет пользу. Удаление метастазов Оперативное удаление метастазов из легких, печени или головного мозга иногда сопровождается хорошим клиническим эффектом. Это особенно актуально, если метастаз является одиночным. Больным с одиночными метастазами или с многочисленными, но локализованными в одной доле печени, часто с успехом выполняется резекция органа. Примерно 25% таких больных выживают в течение 5 лет. Резекция одиночных метастазов в легких сопровождается более высокой 5-летней выживаемостью, чем резекция легкого по поводу первичного его бронхогенного рака. Соответствующий отбор больных для резекции метастазов зависит и от скорости удвоения объема опухоли. В некоторых исследованиях показано, что при удвоении объема более чем за 40 дней отмечается значительный паллиативный эффект от удаления метастазов в легких. Напротив, при удвоении менее чем за 20 дней такая операция пользы не приносит. МЕТОД ИЗОЛИРОВАННОЙ ПЕРФУЗИИ Продолжительное введение цитостатических препаратов через катетер, введенный в артерию, кровоснабжающую злокачественную опухоль, может осуществляться с помощь1о портативного насоса для инфузии. Этот метод повышает эффективность химиотерапии, поскольку позволяет создать в опухоли гораздо более высокую концентрацию препарата. У больных с ге-патомой наблюдается хороший эффект от внутриартериального введения 5-фторурацила (5-ФУ, 5-флюороурацил, 5-FU). Заслуживает внимания метод введения химиопрепаратов в разогретом растворе, применяющийся для борьбы с сателлитными или промежуточными метастазами злокачественной меланомы. ПАЛЛИАТИВНЫЕ ОПЕРАЦИИ Для устранения отдельных симптомов и для продления и обеспечения максимально полноценной жизни онкологических больных в ряде случаев применяют паллиативные операции. Такие операции, даже если и не продлевают, то по крайней мере улучшают качество жизни. Примерами паллиативных операций являются гастроеюностомия, колостомия, хордотомия для устранения боли, ампутация по поводу болезненной инфицированной опухоли конечности, резекция ободочной кишки, несмотря на наличие метастазов в печени. ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ Ионизирующее излучение служит эффективным средством лечения ряда злокачественных опухолей. Оно применяется у 50-60% всех больных со злокачественными опухолями. К преимуществам лучевой терапии относится возможность уничтожения опухолевой ткани при сохранении анатомической целостности органа. К недостаткам метода относятся увеличение частоты некоторых неблагоприятных осложнений и продолжительное время, необходимое для лечения. Дозы облучения правильно исчислять в единицах, обозначаемых как «грэй» (Gy, Гр). При этом 1 грэй равен 1 джоулю на 1 кг массы тела пациента (Дж/кг), 1 грэй равен 100 рад, а 1 сантигрэй — 1 рад. Новая волна интереса к лучевой терапии связана с возможностью внедрения при некоторых формах рака вновь созданных изотопов непосредственно в опухоль. Соответственно радиоонкологи все шире привлекаются хирургами-онкологами для осуществления интраоперационного внедрения в опухоль изотопов. В основе повреждения клеток и тканей млекопитающих под действием ионизирующего излучения лежит ионизация и гидролиз воды. Вдобавок ионизация и активация некоторых веществ в клетке обеспечивают их непосредственную токсичность. Возникающие при этом свободные радикалы имеют короткий период жизни. Присутствие кислорода и сульфгид-рильных групп модифицирует рекомбинацию продуктов ионизации. Радиочувствительность — это мера восприимчивости клеток к повреждению ионизирующим излучением. Радиокурабельность зависит в первую очередь от размеров, локализации и типа опухоли и в меньшей степени — от радиочувствительности. Гипоксия опухолевых клеток снижает эффективность лучевой терапии, поскольку для нее нужно присутствие в клетке молекулярного кислорода. Гипертермия служит положительным дополнением к лучевой терапии, так как она эффективна в S-фазу клеточного цикла и при ней нет нежелательного влияния гипоксии. Также радиочувствительность клеток может быть повышена за счет внесения изменений в их ДНК, таких как замещение тимидина галогенизированными пиримидиновы-ми аналогами (BUdR, IUdR) в момент деления клетки. Лучевая терапия имеет свой четкие показания и противопоказания. Эффект лучевой терапии зависит в основном от размеров опухоли и ее локализации. По мере увеличения опухоли в размерах вероятность эффекта лучевой терапии уменьшается. Иногда и при наличии четких показаний лучевая терапия может оказаться невозможной из-за факторов, связанных с общим состоянием организма. Они;могут заключаться в общем ослаблении организма или в местных изменениях тканей, не позволяющих назначать облучение в высоких дозах. Ранние реакции, связанные с лучевой терапией, обычно ограничены. Они заключаются в анорексии, тошноте, слабости, диарее, эзофагите и угнетении кроветворения. Более тяжелые последствия лучевой терапии, такие как стеноз кишечника или образование лучевых язв, появляются через месяцы или даже через годы после лечения. Другой побочный эффект лучевой терапии состоит в риске канцерогенеза. Однако в лабораторных экспериментах на животных показано, что лучевая терапия — слабый кофактор канцерогенеза. ХИМИОТЕРАПИЯ Большинство противоопухолевых препаратов действует или непосредственно на ферменты, или на субстраты ферментных систем. Обычно их влияние на ферменты или субстраты отражается на синтезе ДНК. Препараты, которые ингибируют активность ферментов, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот, называют антиметаболитами. Метотрексат необратимо ингибирует активные центры фермента дигидрофолатредуктазы. Другим часто использующимся антиметаболитом является 5-фторурацил, который действует как обратимый ингибитор активности фермента тимиди-латсинтетазы. Алтлирующие вещества относятся к активным соединениям, которые заменяют атом водорода органических соединений алкильной группой. Они повреждают в основном нуклеиновые кислоты, особенно ДНК. Алкилиро-вание молекул ДНК влияет на воспроизведение при транскрипции. Примерами алкилирующих веществ могут быть циклофосфамид и хлорамбуцил. Третью группу веществ, которые воздействуют главным образом на субстраты ферментов, составляют антибиотики. Они являются продуктом жизнедеятельности почвенных грибков, формируют с ДНК относительно стабильные комплексы и соответственно угнетают синтез ДНК и РНК. В качестве примеров таких препаратов можно назвать актиномицин D, доксорубицин и блеомицин. Четвертый класс противоопухолевых препаратов называется винками-новыми алкалоидами. Они связываются с белками микротубулярных структур, которые необходимы для деления клетки, и вызывают ее гибель во время митоза. Представителями этой группы являются винкристин и винбластин. Опухолевые клетки выглядят внутренне нестабильными и легко подвержены мутациям. Это ведет к образованию внутри одной опухоли нескольких гетерогенных клеточных популяций. Эта клеточная гетерогенность имеет важное значение при лечении опухолей. Она имеет отношение к тому обстоятельству, что чем больше размеры опухоли, тем с большей вероятностью они оказывается рёзистёнтнбй и Многочисленным хймиотерапевтиче-ским препаратам. Химиотерапия при выявлении злокачественной опухоли должна начинаться как можно раньше; так как в раннем периоде вероятность; что опухоль окажется гомогенной и, следовательно, чувствительной к цитостатикам — наибольшая. Противоопухолевые препараты ни при какой дозировке не способны уничтожить все опухолевые; клетки. Юни могут уничтожать различные объемы — от очень незначительных до 99% опухолевой клеточной популяции. Поскольку количество опухолевых клеток в организме в далеко зашедшей стадии злокачественной опухоли может превышать 1012 и поскольку наилучшее, чего можно ожидать от единичного воздействия химио-препарата в максимальной дозе, это «2 log — cell kill», становится очевидным, что это лечение должно быть повторено многократно, чтобы достичь уничтожения хотя бы части опухолевой клеточной популяции. Исследования с экспериментальными опухолями у животных убедительно продемонстрировали важность проведения химиотерапии по временной схеме. Оптимальным вариантом применения химиопрепаратов против большинства форм злокачественных опухолей у человека являются комбинации, цитостатиков. Удачные схемы комбинированной химиотерапии были разработаны с учетом следующих соображений: 1) в схему включаются только препараты, активные против данной конкретной опухоли; 2) препараты, используемые в комбинации, должны иметь различные механизмы действия, чтобы минимизировать возможную резистентность опухоли; 3) применяемые препараты должны иметь различные спектры клинических проявлений токсичности. Наиболее частой причиной неудач химиотерапии является резистент-ность к ней опухолевых клеток. Некоторые исследователи с успехом применяют клоногенную пробу для предсказания возможной резистентности опухоли. С этой целью клетки из конкретной опухоли человека в течение короткого времени выращивают на питательной среде, и в культуре клеток in vitro определяют их чувствительность или резистентность к тем или иным цитостатикам. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ Неэффективность одного лишь хирургического удаления при многих злокачественных опухолях привела исследователей к идее использовать цито-статики в качестве дополнительной терапии. Смысл ее в том, что она позволяет бороться е микромётастазами, уже распространившимися в тканях. До сих пор применение единственного химиопрепарата сопровождается слабым положительным эффектом. Использование в будущем этой стратегии с комбинацией более новых препаратов в течение длительного периода времени может привести к улучшению выживаемости. Принципы химиотерапии При назначении цитостатической терапии больным со злокачественными опухолями (исключая опухоли органов кроветворной системы) руководствуются следующими принципами. 1. У больного должен быть гистологически подтвержденный тип опухоли, в отношении которого известно, что он в достаточном проценте случаев чувствителен к химиотерапии. 2. Совершенно необходимо иметь возможности мониторного контроля за токсичным действием назначенных химиопрепаратов. 3. С целью минимизации нежелательной токсичности врач должен внимательно наблюдать за проявлениями болезни, чтобы контролировать процесс лечения. Признаки чувствительности опухоли к„.лроводимой терапии должны отмечаться в динамике, чтобы можно было оценить успешность терапии. Как правило, уменьшение на 50% большего и меньшего диаметров опухоли является критерием парциальной чувствительности опухоли к цитостатикам. Для некоторых опухолей характерна очень высокая чувствительность к химиотерапии, заслуживающая специального упоминания. Так, метастазы хорионкарциномы оказываются курабельными у 80-90% больных при использовании только цитостатиков. Почти все формы рака яичка в настоящее время считаются высокочувствительными к химиотерапии при использовании комбинации цисплатина, блеомицина и винбластина. Основой лечения рака предстательной железы с метастазами является орхэктомия и лечение эстрогенами. Главная ценность эстрогенной терапии состоит в возможности контролировать болевой синдром. Последовательное проведение операции, лучевой и химиотерапии улучшает исход при опухоли Вильмса у 80% детей. Применение 5-фторурацила, циклофосфамида и ме-тотрексата значительно улучшает исход при раке молочной железы II стадии. ИММУНОТЕРАПИЯ Эффект иммунотерапии зависит от основных антигенных различий опухолевых и нормальных клеток. Преимущество иммунотерапии заключается в возможности подавления пролиферации опухолевых клеток без подавления пролиферации нормальных. Иммунотерапия используется местно для борьбы с клинически непроявляющимися микроскопическими изменениями, характерными для опухолевого роста, как дополнение к операции. Иммунитет организма выше всего тогда, когда опухоль растет местно, и ухудшается при ее метастазировании. Иммунотерапия скорее должна дополнять, нежели конкурировать с доступными ныне методами борьбы со злокачественными опухолями. Рекомбинантные методы генной инженерии повысили возможность создания очищенных биологически активных веществ, являющихся модуляторами иммунного ответа, и способствовали использованию таких веществ, как ИЛ-2 и фактор некроза опухолей в качестве противоопухолевых препаратов. Активная специфическая иммунотерапия представляет собой попытку стимулировать иммунный ответ на антигены данной опухоли. При этом методе используются вакцины, созданные из опухолевых клеток или опухолевых антигенов. До вакцинации опухолевые клетки должны быть лишены способности к размножению. Это может быть достигнуто путем лучевой и тепловой обработки или путем замораживания. Чем выше активность вакцины, тем выше вероятный иммунный ответ и вероятность регрессии опухоли. По этой причине иммунологические адъюванты, такие как вакцина БЦЖ, Corynebacterium parvum и адъювант Фрейнда, используются с противоопухолевой вакциной', чтобы усилить иммунный ответ организма. Результаты этой стратегии сегодня, увы, не впечатляют. По мере расширения наших знаний о цитокинах, которые усиливают иммунный ответ, активная иммунотерапия может стать более эффективной. Пассивная иммунотерапия При пассивной иммунотерапии применяется системное введение специфической противоопухолевой сыворотки с .целью подавления опухолевого роста. С клетками-эффекторами могут взаимодействовать антитела только определенных классов и подклассов. Примером пассивной иммунотерапии может служить использование мышиных моноклональных антител. Однако их применение у человека ограничивается их собственной анти-генностью. Иммунотоксины. Иммунотоксины — туморспецифические антитела, сцепленные с токсичными молекулами. В качестве иммунологических носителей этих веществ предпочтительны моноклинальные антитела. Опробован большой ряд токсичных молекул, включая радиоактивные изотопы, традиционные цитостатики, растительные и бактериальные токсины. До сих пор общий лечебный эффект от применения иммунотоксинов не изучен. Адаптивная иммунотерапия. При адаптивной иммунотерапии обладающие иммунными свойствами лимфоидные клетки вводят в организм реципиента, чтобы они разрушали опухоль. Эти иммунные лимфоидные клетки распознают опухоль и становятся классическими цитолитическими Т-лимфоцитами. Использование лимфокинами активированных киллеров (ЛАК) было впервые осуществлено Розенбергом (Rosenberg) и соавт. ЛАК — лимфоциты с цитотоксическими свойствами, генерированными в присутствии ИЛ-2. Биохимический механизм распознавания этими клетками опухолевых клеток не совсем ясен. Клинические испытания с использованием аутологичных ЛАК и повторного системного назначения ИЛ-2 сопровождались отчетливым объективным положительным эффектом у некоторых больных с массивными метастазами рака. Комбинированное применение ЛАК и ИЛ-2, однако, сопровождается значительны^ токсическим эффектом. (Отечественный препарат «ронколейкин», представляющий собой рекомбинантный дрожжевой ИЛ-2, не имеет таких побочных реакций. — Прим. ред.) При неспецифической иммунотерапии используют определенные вещества, обладающие способностью неепецифично усиливать резистентность организма против вирусов, грибков и бактерий. Эти вещества стимулируют иммунный ответ против широкого спектра антигенов, в том числе и опухолевых. Свежим примером неспецифической иммунотерапии является использование ослабленных бактерий бычьего туберкулеза (БЦЖ). Мортон (Morton) и соавт. наблюдали регрессию 90% внутрикожных метастазов злокачественной меланомы после введения в них БЦЖ больным с сохраненным в целом иммунным ответом. Узлы, в которые не.вводилась БЦЖ, также регрессировали у 20% больных. К другим веществам, которые неспецифично стимулируют иммунную систему, относятся С. parvum, бактериальные антитоксины и полинуклеотиды. Другой формой неспецифической иммунотерапии является использование веществ, способных восстановить угнетенный иммунитет. К таким веществам относятся гормоны вилочковой железы, такие как тимозин, и противоглистный препарат левамизол. Недавно было показано улучшение выживаемости после операции по Дьюку (Duke) больных с аденокарциномой С ободочной кишки при дополнительной терапии левамизолом и 5-фторурацилом. ГИПЕРТЕРМИЯ Гипертермия может играть существенную роль в дальнейшем лечении злокачественных опухолей. Опухолевые клетки избирательно термочувствительны по сравнению с нормальными клетками к повышению температуры до 42-45 °С. Исследователи выяснили, что основным фактором гибели опухолевых клеток при 45 "С является необратимое поражение их дыхательного цикла. Этот механизм в сочетании с повышением проницаемости клеточных мембран и высвобождением лизосомальных ферментов с известной долей вероятности объясняет аутолитическое разрушение клетки после гипертермии. Многочисленные измерения температуры во время гипертермии показывают, что многие опухоли селективно по сравнению с нормальными тканями накапливают тепловую энергию из-за того, что их новообразованные сосуды не реагируют физиологически на тепловой стресс и кровоток в них не регулируется и не усиливается. При температуре выше 45-50 °С в опухоли отмечается распространенный тромбоз сосудов. Это позволяет в отдельных случаях с минимальной кро-вопотерей выполнять резекцию опухоли после гипертермии. Комбинация гипертермии с лучевой терапией оказывается эффективней, чем каждый из этих видов физического воздействия отдельно. ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ Клонирование генов делает пйтенциалшо возможными новые формы противоопухолевого лечения. В стадии исследования находится проблема «заражения» (трансфекции) in vitro инфильтрирующих опухоль лимфоцитов генами, ответственными за синтез клеткой цитокинов, таких как фактор некроза опухолей. Эти «зараженные» кклетки реинфузируются in vivo с целью создания в опухоли высокой концентрации фактора некроза опухолей. Прогноз Для определения прогноза при злокачественной опухоли важен целый ряд известных факторов. Локализация первичной опухоли — один из наиболее существенных факторов. Если раки кожи, молочной или щитовидной железы часто локализованы и курабельны, то злокачественные опухоли легких, поджелудочной железы и пищевода при их первичном выявлении оказываются уже распространенными и более чем в 90% случаев вызывают смерть больных. Стадия опухоли к началу лечения имеет существенное влияние на выживаемость. Отдаленные гематогенные метастазы предвещают смертельный прогноз, и мало кто из пациентов оказывается курабельным в этой стадии. Как правило, метастатическое поражение лимфатических узлов резко — примерно наполовину — уменьшает выживаемость больных. Ряд гистологических признаков в опухоли имеет прогностическое значение. Для менее дифференцированных опухолей характерны многочисленные митозы и раннее метастазирование. Важным аспектом прогноза при злокачественных опухолях является состояние иммунитета. У больных с ослабленным иммунным ответом прогноз однозначно неблагоприятен. Наконец, важным фактором, влияющим на прогноз, может быть возраст больного: при одном и том же виде злокачественной опухоли у молодых лиц прогноз хуже, чем у лиц среднего или пожилого возраста.